pesticidaA resistencia nos artrópodos portadores de enfermidades, importantes para a agricultura, a ciencia veterinaria e a saúde pública, supón unha seria ameaza para os programas globais de control de vectores. Estudos previos demostraron que os artrópodos vectores chupadores de sangue sofren unha alta mortalidade ao inxerir sangue que contén inhibidores da 4-hidroxifenilpiruvato dioxixenase (HPPD, o segundo encima na vía metabólica da tirosina). Este estudo examinou a eficacia dos inhibidores da HPPD en herbicidas de β-tricetona contra tres das principais especies vectoras de mosquitos, incluídas as que transmiten enfermidades tradicionais como a malaria, enfermidades infecciosas emerxentes como a febre do dengue e o virus Zika, e ameazas virais emerxentes como o virus oropuche e o virus ursutu.Estas especies incluían mosquitos tanto sensibles aos piretroides como resistentes aos piretroides.
Só a nitisidona (non a mesotriona, a sulfadiazina nin o tiametoxam) mostrou unha actividade significativa para o control de mosquitos cando os mosquitos chupadores de sangue entraron en contacto con superficies tratadas. Non se atopou ningunha diferenza significativa na susceptibilidade á nitisidona entre os mosquitos Anopheles gambiae sensibles aos insecticidas e as cepas de mosquitos con múltiples mecanismos de resistencia. O composto demostrou unha eficacia consistente contra as tres especies de mosquitos probadas, o que indica unha actividade de amplo espectro contra os principais vectores de enfermidades.
Este estudo demostra que a nitisidona ten un novo mecanismo de acción, distinto das clasificacións existentes do Comité de Acción contra a Resistencia aos Insecticidas (IRAC), que se centra no proceso de dixestión do sangue. A eficacia da nitisidona contra as cepas resistentes e o seu potencial para a integración coas medidas existentes de control de vectores, como as mosquiteiras tratadas e a pulverización de insecticidas en interiores, convértena nunha candidata ideal para ampliar as estratexias de prevención e control da malaria, o dengue, a enfermidade polo virus Zika e outras enfermidades virais emerxentes.
Curiosamente, os bioensaios estándar da Organización Mundial da Saúde empregan só mosquitos alimentados con azucre para analizar as concentracións discriminantes de insecticidas que poden ser non letais para os mosquitos chupadores de sangue.[38] Isto destaca a importancia de considerar as posibles diferenzas nas doses efectivas entre os mosquitos chupadores de sangue e os que non, o que pode influír na eficacia residual e no desenvolvemento da resistencia. Aínda que as doses discriminantes (DD) se determinan normalmente en función dos valores DL99 para os mosquitos chupadores de sangue, as diferenzas na fisioloxía dos insectos poden influír na súa susceptibilidade e, polo tanto, analizar só os mosquitos chupadores de sangue pode non reflectir completamente o rango de niveis de resistencia.
Este estudo centrouse na eficacia de tres especies de mosquitos (Anopheles gambiae, Aedes aegypti e Culex quinquefasciatus) nunha proba de succión de sangue que simula a aterraxe dun mosquito nunha parede e serve como obxectivo para o tratamento en interiores con insecticidas de longa duración (IRS). Todas as femias de mosquito morreron ao entrar en contacto con superficies recubertas de nitisidona, pero non con outros inhibidores da β-tricetona HPPD. Aproveitar a absorción dos inhibidores da HPPD polas patas dos mosquitos representa unha estratexia prometedora para superar a resistencia aos insecticidas e mellorar o control de vectores. Este estudo apoia a necesidade de seguir investigando e desenvolvendo a nitisidona para o tratamento en interiores con insecticidas de longa duración como alternativa aos sprays insecticidas existentes.
Comparáronse tres métodos para avaliar a eficacia da nitisidona como insecticida externo. Analizáronse as diferenzas entre as probas con aplicación tópica, aplicación en patas de insecto e aplicación en botella, así como o método de aplicación, o método de administración do insecticida e o tempo de exposición.
Non obstante, a pesar da diferenza nas taxas de mortalidade entre Nova Orleáns e Mukhza na dose máis alta, todas as outras concentracións foron máis eficaces en Nova Orleáns (susceptibles) que en Mukhza (resistentes) despois de 24 horas.
Para explorar estratexias innovadoras de control de vectores, unha estratexia prometedora para descubrir novos compostos insecticidas é ampliar a investigación máis alá dos obxectivos tradicionais do sistema nervioso e os xenes de desintoxicación para incluír os mecanismos de chupa-sangre dos insectos. Estudos previos demostraron que a nitisidona é tóxica tras a inxestión por insectos chupa-sangre ou tras a absorción epidérmica tras a aplicación tópica (usando un disolvente).
A integración de datos de múltiples métodos de detección pode mellorar a fiabilidade das avaliacións da eficacia dos insecticidas. Non obstante, cómpre sinalar que, dos tres métodos considerados, o método de aplicación tópica é o menos representativo das condicións reais de campo. A aplicación directa de insecticidas no tórax dos mosquitos mediante unha solución acuosa non imita a exposición típica a *Anopheles gambiae* [47], aínda que pode proporcionar unha indicación aproximada da susceptibilidade de *Anopheles* a un composto en particular. Aínda que tanto o método da placa de vidro como o do frasco miden a bioactividade a través do contacto coas patas, os seus resultados non son directamente comparables. As diferenzas no tempo de exposición e na cobertura da superficie poden influír significativamente na mortalidade observada con cada método de detección; polo tanto, a elección dun método de detección axeitado é fundamental para avaliar con precisión a eficacia dos insecticidas.
A pulverización con insecticida de efecto residual (RIA) aproveita o comportamento de repouso posterior á alimentación dos mosquitos, o que fai que inxiran insecticidas ao entrar en contacto coas superficies tratadas. A degradación do insecticida, a cobertura insuficiente da pulverización e a manipulación das superficies tratadas (por exemplo, lavar as paredes despois do tratamento) poden reducir significativamente a eficacia do RIA. Estes problemas levan a dúas dificultades: (1) os mosquitos poden sobrevivir á exposición a doses non letais; e (2) aínda que a resistencia está impulsada principalmente pola selección letal, a exposición repetida a doses subletais pode promover a evolución da resistencia ao permitir que algúns individuos resistentes sobrevivan e manteñan os alelos asociados a unha susceptibilidade reducida [54]. Debido a que empregamos mosquitos que se alimentan de sangue en lugar de mosquitos que se alimentan de azucre estándar da industria, non foi posible a comparación directa cos datos publicados anteriormente. Non obstante, unha comparación da dose discriminante (DD) e a forma da curva dose-resposta da nitisidona cos datos doutros compostos [47] é alentadora. A dose discriminante combina un tempo de exposición fixo e a cantidade de insecticida aplicada ao vial, coa cantidade de composto adsorbido dependendo do tempo de contacto real na pata. Baseándose nestes resultados, a nitisidona é máis potente que o tiametoxam, o spinosad, o mefenoxam e o dinotefuran [47], o que a converte nun candidato ideal para novas formulacións de insecticidas de interior que requiren unha maior optimización. Tendo en conta a pendente da curva de dose-resposta (que se aproximou calculando as pendentes de LC95 e LC50 na Figura 3), a nitisidona tivo a curva máis pronunciada, o que indica a súa alta eficacia. Isto é consistente con estudos previos de nitisidona en alimentación con sangue e probas tópicas noutro vector díptero, a mosca tse-tse (Glossina morsitans morsitans) [26]. Probamos brevemente a eficacia da nitisidona (usando unha proba de placa de vidro) expoñendo mosquitos Kissou (Figura S1A) ou mosquitos de Nova Orleáns (Figura S1B) á nitisidona antes de alimentarse. A nitisidona seguiu sendo eficaz nas patas, simulando o escenario de mosquitos que pousan nunha parede tratada con nitisidona antes de alimentarse, o que require máis investigación. A eficacia da nitisidona (e outros inhibidores da HPPD) nas patas pode mellorar mediante a combinación con adxuvantes como o éster metílico da colza (RME), como se describe para outros insecticidas [44, 55]. Ao probar os efectos da RME en *Gnaphalium affine* antes da alimentación (Figura S2), descubrimos que a unha concentración de 5 mg/m², a combinación con adxuvantes como a RME aumentou significativamente a mortalidade dos mosquitos.
A cinética da eliminación de mosquitos por nitisidona non formulada en diversas cepas resistentes é de interese. A mortalidade máis lenta da cepa VK7 2014 pode deberse a unha epiderme engrosada, a unha redución do consumo de sangue ou a unha dixestión acelerada do sangue, factores que non investigamos. A nitisidona mostrou baixa toxicidade para a cepa resistente do mosquito Culex muheza, o que suxire a necesidade de máis estudos a concentracións máis altas (de 25 a 125 mg/m²). Ademais, de xeito similar a Culex, os mosquitos Aedes son menos sensibles á nitisidona que os Anopheles, o que pode indicar diferenzas fisiolóxicas entre as dúas especies en termos de consumo de sangue e taxa de dixestión [27]. Estas diferenzas destacan a importancia de comprender as características específicas das especies á hora de avaliar os insecticidas activados polo sangue. A pesar da súa acción retardada e dependente do sangue, a nitisidona pode ter valor práctico porque pode actuar antes de que os mosquitos poñan ovos ou reducir a súa fecundidade global. Debido ao seu mecanismo de acción único, que se dirixe á vía de degradación da tirosina mediante a inhibición da 4-hidroxifenilpiruvato dioxixenase (HPPD), a nitisidona é prometedora como parte dunha estratexia integral de control de vectores. Non obstante, débese considerar a posibilidade de desenvolver resistencia aos fármacos debido a mutacións no sitio diana ou adaptacións metabólicas, e actualmente están en marcha máis investigacións para explorar estes mecanismos.
Os nosos resultados demostran que a nitisidona mata os mosquitos chupadores de sangue por contacto coas patas, un mecanismo que non se observou con mesotriona, sulfadiazina e tiametoxam. Este efecto letal non discrimina entre cepas de mosquitos sensibles ou altamente resistentes a outras clases de insecticidas, incluídos piretroides, organoclorados e posibles carbamatos. Ademais, a eficiencia de absorción epidérmica da nitisidona non se limita ás especies de Anopheles; isto confírmase pola súa eficacia contra Culex pipiens pallens e Aedes aegypti. Os nosos datos apoian a necesidade de máis investigación para optimizar a absorción de nitisidona, por exemplo, mellorando quimicamente a absorción epidérmica ou usando adxuvantes. A través do seu mecanismo de acción único, a nitisidona aproveita eficazmente o comportamento de chupadores de sangue das femias de mosquitos. Isto convértea nunha candidata ideal para pulverizadores insecticidas innovadores en interiores e mosquiteiras con acción insecticida duradeira, especialmente en zonas onde os métodos tradicionais de control de mosquitos se ven debilitados pola rápida propagación da resistencia aos piretroides.
Data de publicación: 23 de decembro de 2025